Medicina personalizada y reposición de fármacos contra el cáncer de mama

El cáncer es una de las enfermedades que más se estudia y que más proyectos de investigación centra dada su incidencia y mortalidad, lo que pone al alza la necesidad de avances que le pongan freno. La Sociedad Española de Oncología Médica afirmaba el pasado mes de octubre que el pronóstico del cáncer de mama ha mejorado en los últimos años gracias a la investigación, además de contar con nuevos fármacos que aumentan la supervivencia de las pacientes y mejoran la calidad de vida con tratamientos más personalizados. En España se diagnosticaron casi 33.000 nuevos casos de este tipo de cáncer en 2020 y mueren unas 6.000 mujeres al año por cáncer de mama metastásico.

Todos los avances que se han ido obteniendo en estos tratamientos están basados en estudios detallados que permiten luego realizar un diseño racional de nuevas moléculas. En este sentido, desde el grupo de Biomembranas y Señalización Celular de la Universidad de Murcia pusieron en marcha un proyecto para ir un paso más allá y poder enfocar todo el conocimiento al diseño de nuevas terapias para este tipo de cáncer, basadas en la medicina personalizada y en el reposicionamiento de fármacos. El concepto de medicina personalizada es una nueva aproximación que utiliza las herramientas masivas de obtención de datos genómicos y moleculares del tumor de pacientes, para poder diseñar una terapia específica utilizando las herramientas farmacológicas disponibles. Esto permite una mayor especificidad en el tratamiento que, normalmente, va acompañado de una menor toxicidad y de una mayor eficacia si se compara con los tratamientos convencionales utilizados hasta la fecha en oncología. Aunque se ha avanzado mucho en este área en los últimos años, existe una gran falta de información genómica y molecular para muchos tipos de cáncer.

El proyecto 'Aplicación de métodos de cribado de alto rendimiento para el descubrimiento de nuevos inhibidores de proteínas quinasas C' surgió hace dos años como resultado de los estudios que este grupo de investigación comenzó en el año 1997 sobre una familia de proteínas fundamentales en el funcionamiento de las células de los organismos vivos, denominadas proteínas quinasas C (PKC), y que se ha ido descubriendo que juegan un papel importante en el desarrollo de muchas enfermedades cardiacas, respiratorias, alérgicas, neurodegenerativas e incluso el cáncer.

Durante más de 20 años este laboratorio ha participado en este campo de estudio para determinar los mecanismos de funcionamiento y control de estas proteínas dentro de la célula y también su estructura tridimensional. Estas proteínas son capaces de acercarse a determinados lípidos de la membrana y dar instrucciones a otras proteínas. «Hemos determinado durante estos años la estructura tridimensional exacta de zonas de las proteínas junto con lípidos. Si pudiéramos poner un ejemplo sencillo y compararlo con algo cotidiano, sería como determinar la forma y volumen de un sistema cerradura-llave. Normalmente se consigue determinar las estructuras de la cerradura o de la llave por separado. En nuestro caso hemos sido capaces de formar el conjunto cerradura-llave y determinar su forma en 3D. Esta información es muy valiosa para poder luego diseñar fármacos específicos (llaves) que puedan controlar y modular la función de estas proteínas (cerradura). Esto permite también seleccionarlas como diana para poder diseñar terapias dirigidas contra las enfermedades de las que son responsables», afirma Senena Corbalan García, catedrática de Bioquímica y Biología Molecular, y que actualmente es vicerrectora de investigación e internacionalización de la Universidad de Murcia.

«Nuestro trabajo ha utilizado el conocimiento básico que teníamos sobre estas proteínas para diseñar un modelo experimental en cultivos celulares que nos permitiría averiguar qué ocurriría cuando se alteran algunos de estos genes y cuando se aplican esas terapias específicas», destaca.

El proyecto liderado por el grupo de Biomembranas y Señalización Celular de la Universidad de Murcia, que también forma parte del IMIB, cuenta con la participación de cuatro estudiantes de doctorado de su grupo de investigación (Sonia Reverte, David López, Jesús Baltanás y Emilio Serrano) y tres investigadores colaboradores del grupo (Teresa Coronado, Mª José López y Alessio Ausili). Además, mantiene colaboraciones con grupos del Instituto de Biología Molecular de Barcelona (IBMB-CSIC), el Departamento Nuffield de Medicina Clínica de la Universidad de Oxford, Departamento de Espectrometría de Masas Biomolecular y Proteómica de la Universidad de Utrecht y el Instituto de Biotecnología de la Universidad de Helsinki.

El objetivo de este proyecto de investigación está destinado a utilizar las proteínas diana, cuya estructura tridimensional ha sido determinada en su laboratorio para realizar estudios de reposicionamiento de fármacos. Esta estrategia utiliza la bioinformática como herramienta para realizar predicciones in silico de miles y miles de moléculas de fármacos ya existentes que se han utilizado en otros ensayos clínicos previos.

La idea consistiría en simular qué fármacos podrían encajar en las proteínas de estudio para inhibir o modular su función, alteradas en ciertos tipos de tumores. «Esta estrategia disminuye el tiempo de desarrollo en varios años y, como consecuencia, el coste del proyecto, porque cuando un fármaco ha entrado a formar parte de la primera fase de un ensayo clínico ya se conocen los perfiles de seguridad y de farmacocinética, y por lo tanto el riesgo del proyecto se ve muy disminuido», matiza Senena. La aplicación de técnicas bioinformáticas permite realizar búsquedas entre 10.000 y 100.000 compuestos diferentes, y en muy pocas semanas se pueden tener resultados con los fármacos que mejor se posicionan para poder ser estudiados.

Hasta la fecha, el grupo ha obtenido tanto resultados prometedores como otros que les animan a revisar la estrategia. «Hemos conseguido afinar sobre las rutas de señalización celular y las diferencias existentes cuando los genes de las quinasas están presentes o no, mediante técnicas de silenciamiento génico. Además, hemos ensayado en sistemas modelo, terapias específicas diseñadas a partir de la información obtenida en estos patrones moleculares, algunas de ellas están ya preparadas para pasar a la siguiente fase de testado en cultivos celulares de 3D, una fase que actualmente se introduce para reducir el número de animales de experimentación que se utilizan en los ensayos pre-clínicos», señala la investigadora.

En cuanto al reposicionamiento de fármacos, están validando la ocupación de algunos de estos fármacos en la estructura 3D de las proteínas diana, pues algunos resultados bioquímicos y de biología celular parecen indicar que hay algunos compuestos capaces de inhibir la funcionalidad de estas proteínas.

«Para nosotros es una satisfacción poder contar hoy a la sociedad los resultados de una investigación básica que ha llevado muchos años de trabajo y dedicación, y que actualmente se encuentra en una nueva fase donde podemos comenzar a aplicar todo el conocimiento que hemos generado para resolver distintos retos de salud. También queremos agradecer a nuestro mentor del grupo, el profesor Juan C. Gómez, actualmente emérito en nuestra Universidad, por su constante apoyo y enseñanzas», añade la catedrática.

El proyecto comenzó a desarrollarse hace un año y medio con el respaldo en la financiación de la Fundación Séneca dentro de su programa 'Generación de Conocimiento Científico de Excelencia. Convocatoria 'Ayudas a la realización de proyectos para el desarrollo de investigación científica y técnica por grupos competitivos', cuyo objetivo es el desarrollo de proyectos de investigación científica y técnica de carácter fundamental que favorezcan la generación de nuevo conocimiento capaz de representar un avance significativo en las distintas áreas científicas y técnicas, consolidar la actividad de los grupos de investigación, su proyección internacional y su capacidad de transferencia de conocimientos, proporcionar respuesta a retos socio-económicos de los ciudadanos y potenciar la competitividad de las universidades y centros de investigación de la Región de Murcia.

«El respaldo de la Fundación ha sido fundamental. Podéis imaginar que con el coste económico tan elevado que estas investigaciones tienen, sin el apoyo de las entidades públicas de financiación sería imposible seguir adelante», matiza Senena Corbalán, quien añade que actualmente «es necesario aumentar la inversión en investigación e innovación y en recursos humanos dedicados a la ciencia. Atraer y retener talento en nuestra Región es una inversión de futuro. La falta de financiación ha impedido la renovación generacional en muchos grupos de investigación y actualmente hay un gran peligro de que las líneas de investigación que llevaban a cabo queden frenadas por falta de financiación y de personal».

Aunque todavía queda mucho camino por recorrer con esta investigación, el enfoque más novedoso de la misma es que el reposicionamiento de fármacos supone para el sector médico y farmacéutico una disminución significativa de costes monetarios, una menor duración del desarrollo del fármaco y un menor riesgo de fracaso, que hasta ahora está estimado en un 45% para los métodos clásicos. El tiempo que se puede ahorrar está estimado entre 5-7 años en comparación con la vía tradicional.

Actualmente se encuentran en la fase preclínica y de 6 a 12 meses, si todo sigue como ahora, se podrá pasar a ensayos con animales. «Nuestro objetivo es tener completados los estudios pre-clínicos con este proyecto en un par de años y poder iniciar las fases clínicas con pacientes inmediatamente después», añade la catedrática, a la vez que plasma en sus expectativas conseguir, mediante la generación de conocimiento a nivel molecular, una ayuda en el diseño de mejores terapias de aplicación en los pacientes oncológicos.