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El cardiólogo Juan Ramón Gimeno (izquierda) charla con Cristóbal Imbernón, paciente trasplantado de corazón, en Murcia. NACHO GARCÍA / AGM
El gen mutado de los Tercios de Flandes

El gen mutado de los Tercios de Flandes

Una treintena de pacientes de la Región comparten con cerca de mil holandeses una alteración que provoca una grave miocardiopatía

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Domingo, 30 de junio 2019, 08:18

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Hace entre 450 y 500 años, un antepasado del funcionario de la Consejería de Agricultura Cristóbal Imbernón se enroló en el ejército, en los cuarteles que por aquel entonces se localizaban en la zona de Mula. Aquel soldado tenía el corazón frágil. Había nacido con una mutación genética que altera la producción de fosfolamban, una proteína clave en la regulación de las contracciones del músculo cardíaco. Quizá sufría de arritmias, o de un principio de insuficiencia cardíaca. También es posible que no hubiese desarrollado la miocardiopatía asociada a la alteración genética, o que su corazón empezase a fallar pero ni siquiera fuese consciente por ausencia de síntomas.

Con o sin arritmias, fue enviado al norte de Holanda, a defender para el Rey de España las posesiones amenazadas por la revuelta que había estallado en Flandes. El soldado, protagonista anónimo de la conocida como Guerra de los 80 años, estuvo acuartelado en las proximidades de la localidad de Leeuwarden, y allí tuvo algún que otro escarceo con la población autóctona, dejando como legado la mutación en el gen PLN.

LAS CLAVES

  • La mutación Se trata de una alteración en el gen PLN R14del, implicado en la producción de fosfolamban, una proteína clave en la regulación de la contractilidad y relajación del músculo cardíaco. Con cada contracción cardíaca se produce liberación de calcio desde una zona en la que está acumulada (retículo sarcoplásmico). Al terminar la contracción, el fosfolamban permite 'recoger' y guardar de nuevo ese calcio en el retículo sarcoplásmico. La mutación R14del en el PLN impide que esa recaptación se realice de forma correcta, lo que lleva a una actividad contráctil y eléctrica desorganizada que puede generar una arritmia peligrosa.

  • La miocardiopatía Esta alteración genética puede desencadenar una miocardiopatía arritmogénica, si afecta al ventrículo derecho, o una miocardiopatía dilatada, si afecta al izquierdo. En el primer caso, el paciente puede sufrir arritmias muy graves, y en el segundo, puede producirse una insuficiencia cardíaca, cuyos síntomas son, por lo general, sensación de fatiga, cansancio y sensación de ahogo.

  • La investigación El proyecto Cure PLaN está impulsado por los propios pacientes, organizados en torno a una asociación nacida en Holanda. Buscan un tratamiento que evite el desarrollo de la enfermedad. Participan científicos de Holanda y del Mount Sinai de Nueva York, entre otros.

Quinientos años más tarde, científicos holandeses describieron por primera vez esta mutación. Se pusieron a tirar del hilo, con estudios genéticos familiares, y terminaron por diagnosticar a cerca de un millar de personas, la mayoría vecinos de la zona de Leeuwarden. Los investigadores, sin embargo, no pudieron determinar el origen de la alteración.

En 2003, y a unos 2.500 kilómetros de distancia, Cristóbal Imbernón se ofreció voluntario para probar un electrocardiógrafo que acababa de adquirir la mutua para la que en aquel momento trabajaba. «Salió un resultado extraño, y me dijeron que fuese al médico». Fue así como descubrió que padecía una miocardiopatía dilatada de causa desconocida. Comenzó a tratarse con fármacos, pero a partir de 2013 empezó a sufrir graves taquicardias, así que le implantaron un desfibrilador que funcionó solo un tiempo. En febrero de 2015 se sometió con éxito a un trasplante cardíaco, la única alternativa ante el estado en que se encontraba su corazón. En uno de sus ingresos hospitalarios, se acercó a la cabecera de su cama Juan Ramón Gimeno, jefe de la Unidad de Cardiopatías Familiares de La Arrixaca. Cristóbal se sometió a estudios genéticos que revelaron una mutación en el gen del fosfolamban. No era el primer caso detectado por Gimeno, que en 2012 había dado por primera vez con esta alteración genética en una paciente murciana de 28 años.

A finales de ese mismo año, el jefe de la Unidad de Cardiopatías Familiares presentó en un congreso en Múnich estos resultados. Fue así como llegó a oídos del genetista Pieter Van Tintelen, de la Universidad de Utrecht, que en una región al sureste de España se estaba detectando la misma alteración genética que ellos habían descubierto en su país. Van Tintelen contactó con Gimeno, y de ahí arrancó una estrecha colaboración que continúa.

Estudios 'de paternidad'

Los estudios genéticos 'de paternidad' permitieron confirmar que tanto los casos de Holanda como los de Murcia tienen un mismo origen familiar. También apuntan en la misma dirección las investigaciones realizadas en la Región por Leandro Guillén y Soledad Moreno, expertos en Genealogía. Para Van Tintelen, la hipótesis más plausible es que la alteración genética fue 'exportada' desde España a los Países Bajos durante la Guerra de los 80 años, aunque no pueden descartarse otras teorías, como la de las rutas comerciales, subraya Juan Ramón Gimeno. De momento, la Unidad de Cardiopatías Familiares de La Arrixaca ha detectado 30 casos en la Región, la mayoría en Mula y sus proximidades, aunque también en la zona del Mar Menor. «Es posible que haya muchos más, quizá 200 o 300», subraya Gimeno. A partir de cada nuevo paciente se somete a estudios genéticos a toda la familia. Así se hizo con los padres, hijos y otros parientes de Cristóbal Imbernón. De esta forma se pudo diagnosticar la mutación a su padre, a los 68 años. A los 70, falleció por una insuficiencia cardíaca fruto de la miocardiopatía dilatada que sufría. Los dos hijos de Cristóbal, sin embargo, están libres de la alteración.

Para la unidad que dirige Gimeno, la prioridad ahora es hallar a los posibles portadores del gen mutado en la Región. Cuentan con la colaboración del centro de salud de Mula, desde donde se derivan los pacientes con electrocardiogramas sospechosos, pero la intención es llevar la búsqueda más allá, porque los investigadores están convencidos de que puede haber casos por todo el Levante.

Tras el trasplante cardíaco, Cristóbal Imbernón se sacó sus oposiciones de técnico agrícola y ahora es funcionario en la Consejería de Agricultura. «Mi vida es completamente normal, hago ejercicio y lo único con lo que tengo que tener cuidado es con las infecciones», cuenta el descendiente de aquel soldado de los Tercios de Flandes que no pudo beneficiarse de trasplantes ni fármacos, y del que solo conocemos su maltrecho corazón.

Un ambicioso proyecto en busca de tratamiento

El cardiólogo Juan Ramón Gimeno y su paciente Cristóbal Imbernón han participado esta semana en Holanda en unas jornadas del ambicioso proyecto Cure PLaN, con el que se buscan tratamientos efectivos que eviten el desarrollo de las miocardiopatías asociadas a la mutación en el gen del fosfolamban.

Se trata de una iniciativa impulsada por los propios pacientes portadores de la alteración genética, liderados por el holandés Pieter Glijnis. La asociación ha conseguido una donación de la Fundación Leducq de seis millones de euros que permitirá financiar el trabajo de grupos de investigación tanto en Holanda como en otros países. Así, están implicados desde científicos del Mount Sinai de Nueva York a genetistas del University Medical Center de Utrecht. «Lo novedoso de este proyecto es que son los propios pacientes los que están liderándolo, con una gran determinación», subraya Juan Ramón Gimeno, jefe de la Unidad de Cardiopatías Familiares de La Arrixaca. De momento, las investigaciones se están desarrollando en modelos animales y con células humanas 'in vitro'. Gimeno no duda de que el proyecto tendrá éxito y sentará un precedente.

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