Izpisua revierte los signos de envejecimiento en ratones con terapia para rejuvenecer las células

La edad podría llegar a ser solo un número y no estar asociada a efectos no deseados como fragilidad en los huesos, debilidad muscular o mayor riesgo de padecer enfermedades cardiovasculares o cáncer. Un equipo de científicos liderados por el Dr. Izpisua Belmonte demostró en una investigación promovida y financiada por la UCAM que se puede revertir el envejecimiento de forma segura y eficaz, tanto en ratones ancianos como de mediana edad, reprogramando parcialmente sus células a estadios más juveniles.

«Nuestros resultados indican que podemos utilizar este método para retrasar el envejecimiento en animales envejecidos de forma natural. La técnica es segura y eficaz en ratones», afirmó Juan Carlos Izpisua Belmonte, catedrático de Biología del Desarrollo de la UCAM y profesor del Laboratorio de Expresión Génica del Instituto Salk, California. «Además de permitirnos abordar las enfermedades relacionadas con el envejecimiento, este enfoque proporciona a la comunidad biomédica una nueva herramienta para recuperar la salud de los tejidos envejecidos y del propio organismo, mejorando el funcionamiento de las células en diferentes situaciones patológicas, como, por ejemplo, las enfermedades neurodegenerativas del sistema músculo esquelético, de la piel o enfermedades renales».

A medida que los organismos envejecen, no solo cambia su aspecto exterior y su salud; cada célula del cuerpo tiene un reloj molecular que registra el paso del tiempo. Las células aisladas de individuos de edad avanzada presentan marcas epigenéticas en su ADN, debido al estilo de vida y a la interacción con el medio ambiente, diferentes a las existentes en individuos jóvenes. El tratamiento de las células envejecidas con una mezcla de cuatro factores de reprogramación celular (Oct4, Sox2, Klf4 y cMyc), también conocidos como «factores de Yamanaka», puede borrar esas marcas epigenéticas acumuladas con el paso del tiempo, de tal forma que las células adultas se pueden convertir, desde el punto de vista del desarrollo, en células madre.

«En 2016, cuando se inició este proyecto de la mano de Izpisua Belmonte, publicamos, por primera vez, que utilizando los factores Yamanaka se podía revertir el envejecimiento y aumentar la vida útil de ratones que padecían progeria (enfermedad que provoca un envejecimiento prematuro). Posteriormente, en 2021, en un proyecto desarrollado en colaboración con el Comité Olímpico Español, publicamos que, incluso en ratones jóvenes, los factores de Yamanaka pueden acelerar la regeneración muscular; y, basándose en estas publicaciones, otros equipos científicos han mejorado la función de otros tejidos como corazón, cerebro y nervio óptico», comentó Estrella Núñez, coautora del trabajo y vicerrectora de Investigación de la UCAM.

En el estudio que ahora publica la revista Nature Aging, Izpisua y sus colaboradores aplicaron esta misma tecnología de rejuvenecimiento en animales sanos que envejecen de forma natural (con la edad): un grupo de ratones recibió dosis regulares de los factores de Yamanaka desde los 15 hasta los 22 meses de edad, lo que equivale aproximadamente desde 50 a 70 años en humanos; un segundo grupo fue tratado desde los 12 hasta los 22 meses, de 35 a 70 años en humanos; y un tercer grupo fue tratado solo durante un mes a los 25 meses de edad, 80 años en humanos.

«Lo que queríamos comprobar era si la aplicación de los factores de Yamanaka durante un período de tiempo más largo es segura y no provoca la formación de tumores», declaró Pradeep Reddy, co-primer autor del nuevo trabajo. No se observó ningún efecto negativo en la salud, el comportamiento o el peso corporal de los animales tratados respecto al grupo control (no tratados). Tampoco hubo alteraciones de las células sanguíneas, ni cambios neurológicos, ni cáncer en ninguno de los animales tratados.

Cuando los investigadores analizaron los signos de envejecimiento en los animales tratados descubrieron que, en muchos aspectos, se parecían a los animales jóvenes. Los patrones epigenéticos de las células de los riñones y de la piel de los animales tratados eran muy similares a los de los animales más jóvenes. Observaron que, cuando se lesionaban células de la piel de los animales tratados, estas tenían una mayor capacidad de proliferación y eran menos propensas a formar cicatrices permanentes que las de los animales no tratados.

Este rejuvenecimiento se observó en animales tratados durante siete o diez meses con los factores de Yamanaka (grupos uno y dos), pero no en los tratados durante un sólo mes (grupo tres). «Cuando se analizaron los animales a mitad del tratamiento, los efectos aún no eran tan evidentes. Esto sugiere que el tratamiento no se limita a detener el envejecimiento, sino que lo hace retroceder activamente, aunque se necesitan más investigaciones para diferenciar ambas cosas», apuntó Reddy.

Actualmente, el equipo investigador está planificando nuevos proyectos para analizar cómo afecta el tratamiento con los factores de Yamanaka a largo plazo, a moléculas y genes específicos; y también están desarrollando nuevas formas de administrar estos factores. «Queremos devolver la plena funcionalidad y capacidad de recuperación a las células envejecidas o que han perdido su función para que sean más resistentes al estrés, a las lesiones y a las enfermedades», dice Izpisua. «Nuestros resultados demuestran que, al menos en ratones, hay un camino para conseguirlo».

Otros autores del artículo son: Mako Yamamoto, Isabel Guillen Guillen, Sanjeeb Sahu, Chao Wang, Yosu Luque, Javier Prieto, Lei Shi, Kensaku Shojima, Tomoaki Hishida y Concepcion Rodriguez Esteban of Salk; Kristen Browder, Zijuan Lai, Qingling Li, Feroza Choudhury, Weng Wong, Yuxin Liang, Dewakar Sangaraju, Wendy Sandoval, Michal Pawlak, Jason Vander Heiden and Heinrich Jasper of Genentech, Inc.; Amin Haghani y Steve Horvath of UCLA; Estrella Núñez Delicado, de la Universidad Católica San Antonio de Murcia; y Pedro Guillen García de la Clínica CEMTRO.

El estudio ha sido financiado por la Universidad Católica San Antonio de Murcia (UCAM) y la Fundación Dr. Pedro Guillén.

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