Javier Corral de la Calle: «La medicina personalizada está a un paso de convertirse en una revolución»

–Su estudio se centra en posibles terapias génicas para el tratamiento de la deficiencia de antitrombina, una enfermedad rara que incrementa de por vida el riesgo de episodios de trombosis. Actualmente el tratamiento consiste en la medicación de por vida...

–Hasta ahora se emplea una medicación anticoagulante que es la que se da a todas las personas que han tenido trombosis. ¿Qué ocurre con ese tratamiento? A la gran mayoría de pacientes que han tenido deficiencia antitrombina les funciona, no vayamos a alarmar ahora a la población, y les evita el riesgo trombótico. Pero hay algunos pacientes a los que ni siquiera con el Sintrom se les consigue controlar, y tienen trombosis recurrentes y alguna puede ser mortal. En la época de la terapia génica lo lógico es plantearse estas nuevas aproximaciones terapéuticas a enfermedades como la deficiencia de antitrombina, y ese fue el objetivo del trabajo.

–La medicación de por vida puede provocar otros efectos...

–Todos los tratamientos tienen su efecto adverso, y en el caso del Sintrom el más grave es el riesgo de hemorragia. Al final asumes el riesgo de hemorragia para evitar la trombosis, cuyas consecuencias son más graves.

–En muchos casos la deficiencia está provocada por una mutación del gen codificante de este anticoagulante, SERPINC1.

–Es el gen que produce esa proteína, la antitrombina. Afecta a menos del 2% de la población, y se han descrito hasta 400 mutaciones diferentes, con distintas consecuencias, y aunque todas incrementan el riesgo de trombosis, unas son más graves y otras menos. En el caso en el que lo hemos probado nosotros es muy grave, porque en el paciente presentaba mutadas las dos copias del gen, era homocigoto, y con 19 años ya había tenido multitud de eventos trombóticos que no se controlaban ni siquiera con el anticoagulante. En realidad, lo que hemos hecho es una prueba de concepto, y para que llegue a tener una repercusión clínica hay que hacer estudios adicionales.

–¿Cómo es el proceso que 'repara' esa mutación?

–Sacamos las células de la sangre, las reprogramamos hacia una célula pluripotencial, capaz de producir cualquier tipo celular. Con la célula pluripotencial, se procede a la edición génica, que es corregir la mutación. Como sabemos qué mutación era la que producía ese defecto, la corregimos con técnicas de edición génica CRISPR. Seleccionas aquellas células en las que has producido la reversión de la mutación y esas células, que son pluripotenciales, se diferencian a hepatocitos. Los hepatocitos editados son capaces de producir las proteínas hepáticas y especialmente, la antitrombina funcional. La inyección de estas células en el modelo de ratón con deficiencia de antitrombina, consigue restaurar los niveles normales de antitrombina en plasma y controlar el riesgo de trombosis en un modelo experimental de trombosis. Al final has hecho una terapia génica; has curado la enfermedad 'curando' el gen.

–Ya han probado con éxito la terapia en ratones...

–El propio sistema celular es un sistema que funciona, produce la proteína que funciona. El objetivo final es poder generar hepatocitos editados de cada paciente para que, al inyectarlas en el propio paciente, se corrija la enfermedad. Pero en este ensayo preclínico, y para probar la utilidad de la aproximación, hemos utilizado un modelo de ratón que tiene también un defecto de antitrombina que no produce la proteína. Le inyectamos las células del paciente, las corregidas y las no corregidas, observamos que cuando inyectamos las corregidas, el ratón que tenía la deficiencia empieza a producir antitrombina a niveles normales y no tiene trombosis. Es decir, funciona y le protegen del riesgo trombótico. El objetivo fundamental es que si yo soy capaz de hacer esto, puedo coger a cualquier paciente que tenga una mutación deletérea, extraerle sus células de sangre periférica, hacerle la terapia génica en el laboratorio, cultivarlas y transformarlas luego en hepatocitos e inyectárselas al propio paciente. Como son autólogas, del propio paciente, no va a haber rechazo, van a colonizar el hígado, van a funcionar como si fueran hepatocitos del paciente y teóricamente corregir la enfermedad.

–¿Qué estudios y fases quedan por completar para que sea una realidad?

–Hay que avanzar en seguridad. Este modelo no ha sido perfecto, y hay que decirlo. No ha sido perfecto porque el efecto no es permanente. Al estar metiendo células humanas en un ratón, el propio sistema inmune del ratón ataca a las células y las destruye. El siguiente paso es intentar hacer un modelo que sea siempre animal-animal hasta que tengamos más seguridad y podamos demostrar que el efecto es inocuo y no tiene otras consecuencias o produzca otras alteraciones a largo plazo.

–¿Cuál sería pues el siguiente paso?

–Este modelo tiene que ser superado. Lo acabamos de publicar, pero creemos que hay alternativas mejores. Estamos intentando desarrollar alternativas en las que, con la misma estrategia de edición génica y de curar la alteración molecular, no sea necesaria esa manipulación. Lo haríamos utilizando todo lo que hemos aprendido de la Covid.

–¿Cómo?

–No podemos avanzar mucho sobre esa cuestión, pero se trata de explorar las capacidades que tenemos de manipulación génica. Tenemos que darnos cuenta de que la época de la terapia génica y la manipulación y curación de enfermedades basándonos en todo lo que hemos aprendido con la Covid abre unas posibilidades enormes.

–La ciencia pisó el acelerador. ¿Se ha avanzado mucho más de lo previsible en los dos años transcurridos?

–La medicina personalizada está a un paso de poder ser realmente una revolución en medicina. Esto que hemos hecho en el laboratorio, en el momento en que lo generalicemos y lo hagamos más fácil y accesible, será una revolución. Será una inyección y nada más, sin reprogramaciones, todo dentro de la persona. Ese es el futuro.

–¿Se puede aplicar a otras enfermedades?

–Exacto, valdría para todas las enfermedades que tengan un componente genético monogénico; desde la hemofilia pasando por muchas enfermedades raras que parten de una modificación de un gen. Seremos capaces de corregir muchas enfermedades, y no necesitaremos tantos fármacos que controlen las consecuencias porque vamos a ser capaces de revertir directamente lo que ha causado la enfermedad.

–¿Barajan algún plazo?

–Si hemos sido capaces de lograr la vacuna para la Covid en menos de dos años, este tipo de avances irán rapidísimo. Los mecanismos de control que garanticen las más rigurosas condiciones de seguridad son el siguiente paso.

–Abren una puerta de esperanza a una enfermedad rara grave.

–En España tenemos recogidas 300 familias con deficiencia de antitrombina. En Murcia diez o doce, algunas de ellas muy graves.