Prevenir la cardiotoxicidad inducida por la quimioterapia

El cáncer sigue siendo una de las principales causas de mortalidad a nivel mundial. Según la International Agency for Research on Cancer, en 2020 se diagnosticaron aproximadamente 18,1 millones nuevos casos de cáncer en el mundo, con una estimación para 2040 de 28 millones de casos nuevos al año. En España, el número de diagnósticos en este 2023 se estima en 279.260 casos, según los cálculos de Redecan, una incidencia que supondrá 341.000 nuevos casos en el país en 2040.

Los pacientes que se enfrentan a la lucha contra el cáncer pasan por un proceso de quimioterapia, entre cuyos efectos colaterales está la disfunción cardiaca y la insuficiencia cardiaca (IC) sintomática, tanto en niños como adultos. Sin embargo, a día de hoy falta respaldo a la prevención de la IC causada por la cardiotoxicidad inducida por la quimioterapia, ya que las estrategias de prevención son limitadas y los tratamientos citados suelen mostrar resultados contradictorios. Además, se desconoce por qué algunos pacientes no mejoran independientemente del tratamiento recibido.

En esto influyen las antraciclinas, fármacos que han demostrado mejorar significativamente la supervivencia de los pacientes oncológicos pero que, a pesar de su eficacia, su uso se ve restringido debido a sus efectos adversos en el corazón. Estudios científicos revelan que los sobrevivientes de cáncer y tratados con quimioterapia basada en el uso de antraciclinas, tienen un mayor riesgo (hasta ocho veces) de desarrollar enfermedades cardiovasculares en comparación con la población general.

Esta información ha servido de base para que el grupo dirigido por el doctor Antonio Lax, investigador posdoctoral Ramón y Cajal de la Universidad de Murcia y con el apoyo del servicio de Cardiología del Hospital Clínico Universitario Virgen de la Arrixaca, pusiera en marcha de forma pionera la primera línea de investigación traslacional en cardio-oncología de la Región de Murcia, resaltando la importancia crucial de abordar la posible toxicidad cardiovascular como una de las complicaciones más serias del tratamiento contra el cáncer. Los datos obtenidos en esta línea han sido fundamentales para desarrollar el proyecto 'Nueva estrategia terapéutica frente a la cardiotoxicidad por antraciclinas; hacia una quimioterapia combinada con antimiR-106b', que respalda la Fundación Séneca dentro de sus 'Ayudas a la realización de proyectos para el desarrollo de investigación científica y técnica por grupos competitivos'.

Así, los resultados demuestran el mecanismo implicado en la cardiotoxicidad inducida por la Doxorrubicina, una antraciclina comúnmente usada en pacientes oncológicos, a la vez que permiten estudiar el papel cardioprotector de Metformina (un antidiabético de uso común) y caracterizar el mecanismo molecular implicado.

En su búsqueda de dianas en el contexto de la IC, su equipo, en colaboración con la doctora Asensio-López y el doctor Pascual-Figal, identificaron la implicación del microRNA-106b en el desarrollo de la patología del miocardio en el contexto del daño por quimioterapia. Ante esto, el grupo ha diseñado una herramienta innovadora que permitirá prevenir la cardiotoxicidad usando una nueva estrategia terapéutica basada en el uso combinado de la quimioterapia junto con la administración de una secuencia de naturaleza oligonucleotídica, la cuál ha sido diseñada y desarrollada por el grupo dirigido por el doctor Antonio Lax, con el objetivo de bloquear la función del microRNA-106b.

«A fecha de hoy no existe ningún tratamiento capaz de prevenir la cardiotoxidad que aparece en pacientes oncológicos tratados con quimioterapia basada en el uso de antraciclinas. Si nuestra hipótesis se confirma, como indican nuestros resultados preliminares ya patentados, podemos proponer el uso combinado de la quimioterapia con nuestra nueva terapia para prevenir el daño sobre el miocardio», señala el doctor Lax.

El proyecto cuenta con el soporte técnico del doctor YassineSassi, investigador jefe de grupo de Investigación en Hipertensión Pulmonar del Fralin Biomedical Research Institute de Virginia en EE UU, con quién el doctor Lax colabora de forma estrecha desde hace más de diez años en el desarrollo y puesta en marcha de proyectos similares. Además, el trabajo activo con los doctores Pascual-Figal y Asensio-López permite el diseño y desarrollo de una nueva terapia basada en el uso de un ARN de interferencia dirigido a mejorar la funcionalidad cardíaca tras un infarto de miocardio.

El proyecto lleva ya un año de trayectoria desde que la Fundación Séneca comenzó su respaldo. La consecución del plan de trabajo propuesto en este proyecto pretende diseñar una terapia que permita el silenciamiento sistémico de los niveles de microRNA-106b en pacientes oncológicos tratados con antraciclinas, con el objetivo de prevenir la cardiotoxicidad asociada al tratamiento, lo que permitirá incrementar la dosis de quimioterapia en estos pacientes.

Son tres los objetivos de este proyecto investigador, que marcan las fases de evolución del mismo. En primer lugar, corroborar la expresión y liberación del miR-106b por el tejido tumoral de cáncer de mama y demostrar su correlación con el daño cardiaco en la fase crónica del tratamiento quimioterapéutico. Muestras de tejido de cáncer de mama y plasma de donantes con cáncer de mama, adquiridas antes y tras 5-10 años de iniciar el tratamiento quimioterapéutico y almacenadas en nuestro biobanco, serán procesadas y analizadas para evaluar los niveles de miR-106b y analizar su correlación con parámetros de daño cardiaco.

En segundo lugar, la investigación pretende identificar el efecto deletéreo del miR-106b liberado por el tejido tumoral sobre el miocardio de un paciente oncológico y su relación con la cardiotoxicidad. El uso de sistemas de co-cultivo celular y estrategias de modulación génica permitirán establecer de forma pionera la comunicación endocrina entre el tejido tumoral de cáncer de mama y el miocardio a través del miR-106b y la inducción de un daño subclínico en el miocardio por el miR-106b liberado por el tejido tumoral. En este primer año, el Grupo de Investigación ha conseguido avanzar en estos dos primeros puntos.

Por último, conseguirá establecer el silenciamiento específico del miR-106b como una nueva estrategia terapéutica para prevenir la cardiotoxicidad inducida por las antraciclinas. El uso de un modelo animal de xenotrasplante con células humanas de cáncer de mama facilitará evaluar la efectividad de secuencias antimiR-106b diseñadas y desarrolladas por el equipo. «Caracterizaremos la progresión del remodelado y la funcionalidad del miocardio, así como la evolución del tratamiento sobre el tamaño y expansión del cancer», indica Lax.

Además de trabajar de forma activa en la caracterización del tejido tumoral de cáncer de mama como fuente de microRNA-106b, el Grupo ya ha podido identificar el mecanismo molecular implicado y caracterizar los elementos relacionados con la modulación de los niveles de este microRNA en el tejido tumoral. Con el objetivo de estudiar la efectividad de esta terapia, también han iniciado el desarrollo de un modelo animal de cáncer de mama HER2+ con disfunción ventricular diastólica tras quimioterapia basada en el uso de antraciclinas. Este proyecto también pretende estudiar el efecto del género sobre la efectividad de esta nueva terapia.

«El soporte ofrecido a nuestro grupo por la Fundación Séneca ha permitido un respaldo economico e institucional para llevar a cabo la investigación propuesta», indica el doctor Lax, a quien esta ayuda permite mantener una de sus principales líneas de investigación como grupo competitivo de la Universidad de Murcia.

Según el investigador, si los resultados preliminares se confirman, esta prueba de concepto les permitirá poder iniciar un primer ensayo clínico para poder evaluar la eficacia del tratamiento en pacientes oncológicos. «En este contexto, contamos con el soporte de la empresa de base tecnológica Biocardio SLclave para la transferencia de los resultados obtenidos y a nivel social con la Federación Española de Cáncer de Mama (Fecma), la cual nos permite trasladar nuestros resultados al paciente con cáncer», añade.

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