Inmunología para mejorar el pronóstico del cáncer de vejiga

El cáncer de vejiga tiene en España la incidencia más alta del mundo, siendo el cuarto tumor más frecuente entre la población masculina. Al año, causa la muerte de unas 4.400 personas: 3.514 hombres y 886 mujeres. A nivel mundial, aproximadamente el 75% de los hombres y el 70% de las mujeres que lo sufren viven más de 5 años, a la vez que se calcula su prevalencia a los 5 años de 59.019 casos. Suele desarrollarse en las células que revisten el interior de la vejiga, aunque el mismo tumor puede presentarse en otras parte del sistema excretor urinario, tal y como informa la Asociación Española Contra el Cáncer.

La AECC añade como datos que el 70% de los casos de cáncer de vejiga diagnosticados comienzan en un estadio temprano, cuando el cáncer de vejiga está situado solo en la mucosa. Un 25% de los casos debutan con afectación de la capa muscular de la vejiga y solo en un 5% debutan con metástasis a distancia. Por esta razón, las personas con cáncer de vejiga generalmente necesitan someterse a pruebas de seguimiento durante años después del tratamiento, para detectar el cáncer de vejiga que reaparece o que avanza a un estadio superior.

El diagnóstico, el tipo de cáncer de vejiga y el pronóstico, y con ello el tratamiento que se administrará al paciente, se basa actualmente en estudios microscópicos de las células del cáncer. Sin embargo, en el cáncer de vejiga hay componentes adicionales que influyen en la esperanza de vida de los pacientes, entre ellos el sistema inmunitario y sobre todo la variabilidad genética de las moléculas que regulan la función de las células NK (Natural Killer, del inglés 'asesinas naturales') y que son uno de los principales componentes que defienden del cáncer. Justo este ha sido el foco del proyecto 'Immunoscore en cáncer de vejiga: valor pronóstico del análisis de células NK en sangre periférica', que reúne la experiencia de quince doctores en diferentes disciplinas e investigadores con el objetivo de estudiar en una serie prospectiva amplia de pacientes con cáncer de vejiga de alto grado (T1 GIII o superiores), la capacidad pronóstica y la utilidad en el manejo terapéutico de biomarcadores relacionados con la actividad antitumoral de células NK, determinados en sangre periférica.

El proyecto nace a raíz de los resultados obtenidos en un proyecto anterior financiado por el Instituto de Salud Carlos III del Ministerio de Ciencia e Innovación (ISCiii) en la convocatoria de 2013. Fruto de él se han hecho cinco publicaciones de alto impacto, uno de estos trabajos titulado 'Immunological Risk Stratification of Bladder Cancer Based on Peripheral Blood Natural Killer Cell Biomarkers', publicado en mayo de 2019, fue la base para que este conjunto de profesionales pusieran en marcha su proyecto y solicitara ayudas a la Fundación Séneca para poder confirmar una serie nueva y más amplia de pacientes que los resultados descritos en esta publicación.

En este sentido la Fundación Séneca ha respaldado la iniciativa dentro de su convocatoria de 'Ayudas a la realización de proyectos para el desarrollo de investigación científica y técnica por grupos competitivos', incluidas en el subprograma de Generación de Conocimiento Científico de Excelencia (Programa Regional de Fomento de la Investigación Científica y Técnica). «El proyecto Séneca permitió reanudar unos estudios que están siendo fructíferos científicamente y pueden obtener resultados que redunden en una medicina más personalizada y en terapias alternativas y naturales. Vino en un momento crítico», señala Alfredo Minguela Puras, investigador principal del proyecto y jefe de sección de Inmunología del Hospital Virgen de la Arrixaca, refiriéndose a que desde que recibieron el respaldo del ISCiii para realizar los estudios genéticos y celulares a los pacientes hasta que han podido conocer su influencia en la progresión de la enfermedad, se necesitan dos a tres años, por lo que no podían publicar ningún resultado ni contar con nuevas ayudas por parte de esta institución. «Creo sinceramente que también ha facilitado que este año el ISCiii nos financie un nuevo proyecto. El proyecto de la Fundación Séneca y el nuevo proyecto del ISCiii son complementarios, pues aprovechando los pacientes que se enrolen en uno, el otro aportará una financiación extra que permitirá realizar estudios moleculares de alto nivel», señala.

El equipo médico que conforma el proyecto es amplio y aúna profesionales de diferentes centros y hospitales como el Hospital Virgen de la Arrixaca, Morales Meseguer, Reina Sofía, Santa Lucía, Los Arcos del Mar Menor y Hospital La Vega. Desde el Servicio de Inmunología de La Arrixaca, forman parte los doctores Alfredo Minguela Puras, José Antonio Campillo Marquina, M. Dolores Martínez Hernández, María Fernanda Soto Ramírez y M. Rocío Álvarez López; desde la Universidad de Murcia, la doctora Lourdes Gimeno Arias; desde los servicios de Urología, el doctor Gerardo Server Pastor, Pedro A. López Cubillana, José F. Escudero Bregante Pablo Luis Guzmán Martínez-Valls, Tomás Fernández Aparicio, Juan Moreno Avilés, Gloria Donate Íñiguez y Lucas Jesús Asensio Egea; y, por último, desde el servicio de Anatomía Patológica, la doctora Belén Ferri Níguez.

Esta unión viene motivada de la necesidad de enrolar al mayor número de pacientes en el menor tiempo posible, ya que estos pacientes deben ser monitorizados al menos durante cinco años tras recibir sus terapias antitumorales para poder evaluar qué papel han jugado sus sistemas inmunitarios en la supervivencia. «Aunque el proyecto dure tres años, se mantendrá vivo al menos seis o siete», señala el Dr. Minguela.

Para llevar a cabo el proyecto, han diseñado un estudio observacional prospectivo longitudinal y multicéntrico con diferentes objetivos parciales, como son realizar estudio genético de receptores KIR y sus ligandos HLA clase-I (HLA-A, -B y -C) en los pacientes con cáncer de vejiga; evaluar en células NK de sangre periférica la expresión de receptores KIR2DL1, KIR2DS1, KIR2DL2/S2, KIR2DL3, y KIR3DL1 y de moléculas CD16, CD56, NKG2A y CD226; establecer el valor pronóstico sobre la supervivencia libre de progresión y global y el valor predictivo sobre la eficacia del tratamiento de los biomarcadores analizados: interacciones KIR/HLA-I y expresión de receptores CD226 y KIR en células NK de sangre periférica, y evaluar en ensayos 'in vitro' si las diferentes combinaciones KIR/HLA-I representativas de combinaciones de riesgo inmunológico bajo, intermedio y alto se asocian a diferencias en la actividad citolítica frente a líneas tumorales de carcinoma de vejiga (HT1376 y T24) y frente a K562.

«Encontramos pacientes con cáncer de mal pronóstico anatomopatológico que sobreviven más diez años gracias a que tienen un sistema inmunitario potente y que le ayuda a luchar contra el cáncer, y por el contrario pacientes de buen pronóstico que recaen e incluso mueren, justo por lo contario: su sistema inmunitario no sabe defenderse frente a dicho tumor», señala el investigador principal. En este sentido lo que buscan es profundizar en aspectos en los que la práctica clínica e investigación habituales en cáncer no se centran tanto, ya que estas se focalizan en el estudio histológico y genético del tumor, y ellos se enfocan a la respuesta inmunitaria frente a él. «Los tumores se desarrollan a lo largo de nuestra vida, pero el sistema inmunitario los erradica de forma muy eficiente, hasta que llega un punto que uno de los tumores se escapa del ataque inmunitario y crece.

En ese instante es capaz de suprimir totalmente al sistema inmunitario y progresar muy deprisa. Cuando el paciente recibe tratamiento, cirugía y quimioterapia, el tumor se reduce mucho y el sistema inmunitario puede volver a luchar contra él. Es en este preciso momento cuando la genética del sistema inmunitario cobra especial relevancia, pues de que pueda recuperar una repuesta más o menos potente dependerá la supervivencia del paciente. Y la potencia de esta respuesta viene definida por unos genes de los que estamos comenzando a comprender su funcionamiento», añade.

En todo este proceso cobran un papel relevante las células NK, capaces de matar células tumorales de forma espontánea. Para ello tienen unos receptores que en función de lo que detecten en las células diana (si están sanas, son tumorales o están infectadas por virus) deciden si responden matando o la respetan dejándola vivir. Junto a las células NK los linfocitos T citotóxicos y los macrófagos forman un equipo formidable de lucha contra los tumores.

El proyecto actualmente está avanzando a buen ritmo, con un 45% de los pacientes previstos, «aunque hemos consumido el 54% del tiempo», lamenta el doctor Minguela, señalando a la pandemia como causa de la ralentización del proceso a falta de pacientes en las consultas, lo que les lleva además a plantearse una prórroga para alcanzar los objetivos. No obstante, destaca la colaboración de los urólogos para hacer posible ese porcentaje alcanzado hasta el momento. «Hay que reconocer que en el mundo deben existir pocos pacientes tan generosos y colaboradores como los murcianos. Todos aceptan participar y colaborar en el proyecto. Es un privilegio contar con ambos, pacientes y profesionales», matiza.

Hasta ahora, los resultados obtenidos en el nuevo proyecto financiado por la Fundación confirman que la carga genética que caracteriza el sistema inmunitario de los pacientes con cáncer de vejiga reproduce fielmente los resultados obtenidos en las series anteriores y que se publicaron en 2019. Ahora falta esperar a que los pacientes evolucionen para saber si, como en las series anteriores, también afecta a la progresión de la enfermedad y la supervivencia de los pacientes.

Si los resultados confirman que es posible predecir la evolución clínica de los pacientes en función de la carga genética del sistema inmunitario, podría llevarse a la Medicina a medio o largo plazo, aunque señala que «es difícil incorporar una decisión así en la práctica clínica, pues estos resultados deberían ser corroborados por otros grupos antes de que pueda entrar en guías clínicas». En caso de poder llevarlo a cabo, «debería ayudar a personalizar la terapia, siendo más conservador en paciente con menos riesgo y viceversa», indica.

Tras esto, el equipo de 'Immunoscore en cáncer de vejiga: valor pronóstico del análisis de células NK en sangre periférica' se muestran ilusionados ante el nuevo proyecto concedido del ISCiii con el que intentarán, mediante estudios complejos y costosos, estudiar los mecanismos moleculares que determinan por qué unas células NK se asocian a larga supervivencia y otras a muy corta. «Si se descubren, se convertirían en dianas terapéuticas frente a las que podrían desarrollarse fármacos para modular el sistema inmunitario en la dirección que nos interese. La lucha antitumoral», concluye el doctor.