Células de laboratorio contra la osteoporosis

El investigador José María Moraleda. / vicente vicéns / agm
El investigador José María Moraleda. / vicente vicéns / agm

Investigadores de la Universidad de Murcia trabajan en el desarrollo de una nueva terapia celular en el IMIB-Arrixaca

MARÍA JOSÉ MORENO

La osteoporosis afecta a más de 300 millones de personas en todo el mundo, no en vano, es la enfermedad metabólica ósea más frecuente en los países occidentales. En España la padecen más de tres millones de pacientes. Su prevalencia aumenta con la edad y es mayor en mujeres, dado que sus huesos tienen una menor densidad y la velocidad de pérdida ósea sufre una aceleración importante en los primeros años después de la menopausia, aunque los hombres tampoco se libran.

A pesar de su elevada prevalencia, menos del 30% de los pacientes están diagnosticados de osteoporosis y menos del 10% reciben tratamiento, algo que llama la atención, dado que supone un importante problema de salud, tanto por su magnitud como por sus repercusiones sociosanitarias. Además, como consecuencia del aumento de la esperanza de vida, es una enfermedad cada vez más frecuente; hasta el punto de que ha sido considerada como la «epidemia silenciosa del siglo XXI».

Todos esos datos llevan a que científicos de todo el mundo se hayan fijado en ella y estén tratando de encontrar una cura. El servicio de Hematología del Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca, que dirige el catedrático de la Universidad de Murcia José María Moraleda, ha centrado su atención en los tratamientos con células madre.

La investigación puede suponer una revolución en el tratamiento de la osteoporosis Está por finalizar el primer ensayo clínico en fase I del mundo con esta tecnología, en 10 pacientes

Desde el principio de su carrera, hace más de 40 años, ha trabajado en trasplante hematopoyético, inicialmente enfocado a la curación de enfermedades de la sangre, como la leucemia. De la mano de E. Donnall Thomas, pionero en el trasplante de médula ósea y Premio Nobel de Medicina en 1990 por sus descubrimientos acerca del trasplante celular y de órganos en el tratamiento de enfermedades humanas, aprendió que «en medicina, muchas veces, el secreto está en imitar a la naturaleza y un claro ejemplo de ello es el trabajo que realizan las células madre, células capaces de regenerarse a sí mismas y de diferenciarse en otras para reparar tejidos: una especie de despensas de células del organismo».

En ese sentido, pensó que también los huesos se podían beneficiar de esa teoría porque el hueso es un tejido vivo. «Para conservar sus propiedades necesita renovarse constantemente mediante el remodelado óseo, un proceso dinámico y coordinado que consiste en la destrucción o resorción ósea por parte de los osteoclastos, seguida de la formación de hueso nuevo de la que se encargan los osteoblastos», como explica Moraleda, quien también dirige el grupo de Trasplante Hematopoyético y Terapia Celular del Instituto Murciano de Investigación Biosanitaria (IMIB).

Todo ello se repite constantemente durante toda la vida. El remodelado óseo es el mecanismo por el cual el hueso se va renovando para mantener su competencia estructural y mecánica, reparando las microlesiones causadas por la fatiga del material como consecuencia normal del paso del tiempo. Se calcula que la tasa anual normal de recambio óseo ('turnover') es del 4% en el hueso cortical y del 11% en el trabecular.

Según el catedrático de la UMU, «el proceso de remodelado está regulado por un complejo sistema de señales endocrinas y paracrinas, es decir, en condiciones normales todo está regulado pero en el momento en que alguna de esas señales se altera, los huesos dejan de regenerarse de manera adecuada (como ocurre, por ejemplo, con las alteraciones hormonales causadas por la menopausia) y empiezan a debilitarse y a ser más frágiles».

Hasta el momento, la ciencia se había fijado fundamentalmente en el trabajo de destrucción que hacen los osteoclastos y casi todos los medicamentos desarrollados estaban destinados a frenar ese proceso. Fue entonces cuando el grupo de investigación de la UMU se planteó que «podría ser interesante enfocarse en el proceso de creación de hueso, es decir, en los osteoblastos», según José María Moraleda. Y ahí arrancó una línea de investigación que, de conseguir resultados satisfactorios, puede suponer una revolución en el tratamiento de la osteoporosis, aunque por el momento se encuentra en una fase inicial de estudio.

Lo que llamó la atención de los investigadores es que cuando extraían de los pacientes las células madre mesenquimales (precursoras de los osteoblastos formadores de hueso) y las cultivaban en el laboratorio en condiciones controladas, multiplicando por miles su número, y las infundían al paciente por vía intravenosa, las células no siempre acababan en los huesos y esto era un problema.

Se ayudaron entonces de la colaboración del profesor Robert Sackstein de la Universidad de Harvard (Estados Unidos), quien ha diseñado una técnica que permite dirigir las células al sitio donde se necesitan, facilitando su adhesión al endotelio de los vasos sanguíneos.

«Los vasos sanguíneos están tapizados en su interior por las células endoteliales. Estas células tienen en su superficie unos receptores, compuestos por una proteína denominada 'E-selectina', que es particularmente frecuente en el endotelio de la médula ósea de los huesos. Las células que inyectan por vía intravenosa, como las células madre mesenquimales, circulan por la sangre a una gran velocidad y para llegar a los tejidos (en este caso al hueso), tienen que frenarse, pegarse al endotelio y atravesarlo. El 'freno molecular' lo pone la unión de la E-selectina ubicada en el endotelio con un ligando específico denominado HCELL, situado solo en la superficie de algunas células. Las células madre mesenquimales no tienen HCELL, por lo que no pueden frenar y atravesar el endotelio del hueso, por lo que muchas se pierden en la circulación o quedan atrapadas en el pulmón u otros órganos. La técnica del profesor Sackstein, denominada GPS (del inglés glycosyltransferase-programmed stereosubstitution) permite fabricar el ligando HCELL a las células que no lo tienen; es como ponerles un 'freno molecular', explica Moraleda.

El trabajo del grupo en el IMIB-Arrixaca (para el que han contado con financiación del Instituto de Salud Carlos III) consiste, precisamente, en cultivar las células madre mesenquimales de médula ósea multiplicándolas por millones (en la sala blanca de que disponen) y mediante glicoingeniería bioquímica cargarlas del ligando HCELL con el objetivo de que se una a la E-selectina del endotelio y facilitar que las células madre mesenquimales se frenen uniéndose al endotelio y atravesándolo para llegar al tejido óseo, transformarse en osteoblastos y formar hueso.

Las células madre mesenquimales ingenierizadas se denominan 'células madre mesenquimales fucosiladas con HCELL'.

Apunta el catedrático que «esas nuevas células, una vez que se inyectan por vía intravenosa a los pacientes, llegan con mucha más facilidad al hueso, y, sobre todo, una vez allí se anclan y empiezan a formar hueso en las zonas donde se necesita, tal y como se ha observado en varios estudios experimentales realizados con ratones tanto por el profesor Sackstein como por nosotros mismos. Estos estudios preclínicos en animales son obligados antes de realizar el ensayo clínico en seres humanos, que ya se está haciendo en colaboración con el equipo de reumatología de la Arrixaca».

Por el momento se ha iniciado, y está a punto de finalizar, un ensayo clínico fase I (el primero en el mundo con esta tecnología) en 10 pacientes con osteoporosis muy avanzada y fracturas óseas, del Servicio de Reumatología de la Arrixaca en colaboración con la Unidad de Terapia Celular del Servicio de Hematología, y otros servicios del hospital. Este estudio, como corresponde a los ensayos científicos iniciales de todos los medicamentos nuevos, tiene el objetivo fundamental de demostrar que el tratamiento no produce efectos secundarios, y los resultados obtenidos son muy buenos, porque no se ha detectado ningún problema con la infusión de las células madre mesenquimales fucosiladas. Pero, además, se han registrado algunos datos de eficacia que están pendientes de analizar cuando finalice el periodo de seguimiento que el protocolo requiere.

Y mientras este primer ensayo clínico sigue su camino, los científicos siguen investigando para ir avanzando. Con el apoyo de la Agencia de Ciencia y Tecnología de la Región de Murcia y la Fundación Séneca, se está desarrollando una investigación paralela en animales «con el objetivo de comprobar si varias dosis de células madre fucosiladas funcionan mejor que una sola. En el caso de que así fuese, en el próximo ensayo en humanos se pondrían varias dosis, en lugar de una sola dosis como se está haciendo en el ensayo actual. Si se pretende aumentar la producción de hueso, quizás se necesite más de una dosis de células para conseguir el efecto deseado», expone José María Moraleda.

En definitiva, el catedrático de la UMU, está convencido de que «los tratamientos médicos con células van a suponer una revolución en muy pocos años. A diferencia de los tratamientos actuales con medicamentos químicos u otras moléculas biológicas que tienen una vida media limitada, los medicamentos con células pueden mantener su efecto beneficioso durante toda la vida. Además, las células son medicamentos 'vivos', con mayor potencial curativo y aún tenemos mucho que aprender para manejarlas adecuadamente y encontrar su papel en el armamentario terapéutico actual».

Aunque se muestra cauteloso y advierte de que «todos esos avances entrañan nuevas preguntas que hay que contestar porque, como todos los adelantos que afectan directamente a las personas, no se pueden tomar las cosas a la ligera».

Ahora se están planteando cómo hacer una expansión del trabajo, algo para lo que necesitan financiación, y no es fácil conseguirla, dado que no son ensayos clínicos comerciales, sino independientes.

Hay que saber

Las células madre hematopoyéticas son células inmaduras que posee la capacidad de transformarse en todos los tipos de células sanguíneas, como glóbulos blancos, glóbulos rojos y plaquetas. Que se trasformen en una u otra célula depende de las señales que reciban del medio ambiente en su 'nicho' o casa habitual que es la médula ósea. Las células madre hematopoyéticas se encuentran en la médula ósea y en mucho menor número circulando en la sangre periférica. También se llama células madre sanguíneas.

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