«La epigenética es un campo emergente y con gran potencial para la biomedicina»

El investigador de origen muleño Juan Sandoval del Amor./LV
El investigador de origen muleño Juan Sandoval del Amor. / LV
Juan Sandoval del Amor | Investigador de la Unidad de Biomarcadores y Medicina de Precisión del Instituto de Investigación Sanitaria La Fe de Valencia

Un estudio del científico muleño abre la puerta a entender los mecanismos implicados en la respuesta inmunitaria frente al cáncer

José Luis Piñero
JOSÉ LUIS PIÑEROMula

El doctor muleño Juan Sandoval del Amor, investigador de la Unidad de Biomarcadores y Medicina de Precisión del Instituto de Investigación Sanitaria La Fe, ha coordinado, junto con el doctor Ignacio Melero del Centro de Investigación Médica Aplicada de la Universidad de Navarra, un estudio multicéntrico que abre la puerta a entender los mecanismos implicados en la eficacia de los tratamientos de inmunoterapia. Un trabajo en el que también han participado equipos del Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge (Idibell) y del Instituto de Investigación Sanitaria de Santiago de Compostela (IDIS).

Los hallazgos han sido publicados en 'Cancer Immunology Research', revista oficial de la American Association for Cancer Research (AACR) y explican cómo los mecanismos epigenéticos de metilación del ADN en genes específicos pueden estar detrás de algunos de los efectos positivos que inducen los anticuerpos monoclonales inmunoestimulantes coestimuladores. Una circunstancia que abre la puerta a potenciar la eficacia de estos agentes de inmunoterapia actuando directamente sobre la expresión de dichos genes.

-Recientemente ha recibido un premio por un trabajo sobre marcadores predictivos en cáncer de pulmón. ¿En qué consiste este trabajo?

«El 90% de los cánceres de pulmón son debidos al hábito tabáquico; no hay componente hereditario»«A pesar de ser una disciplina relativamente joven, ya existen siete fármacos epigenéticos aprobados para su uso»

-Mi línea principal de estudio es la identificación de biomarcadores epigenéticos con valor predictivo clínico para la mejora de la esperanza de vida para los pacientes con cáncer de pulmón. En 2017 recibí un premio del Grupo Español de Cáncer de Pulmón (GECP) para financiar una firma epigenética que, mediante modelos bioestadísticos de última generación, podría permitir identificar el cáncer de pulmón en estadios iniciales de la enfermedad, en los que las posibilidades de curación aumentan significativamente. Actualmente, más de 80% de los casos de este cáncer se detectan en fases avanzadas de la enfermedad, lo que conlleva una alta tasa de mortalidad. Hay que indicar que mi trabajo se encuentra en fase de investigación y son necesarios futuros ensayos clínicos para demostrar su total eficacia. Aunque, actualmente, no se encuentra disponible como prueba diagnóstica en nuestro sistema de salud, mi objetivo es trasladar mi investigación del laboratorio a la cama del paciente.

-Ha realizado un estudio, junto al doctor Ignacio Melero, que abre la puerta a entender los mecanismos implicados en la eficacia de los tratamientos de inmunoterapia. Hablemos de este estudio.

-Este último estudio es una colaboración, en la que han participado centros de investigación de Pamplona, Barcelona, Santiago de Compostela y Valencia, y que he co-coordinado con un referente mundial en el campo de la inmunología oncológica. Desde hace unos cinco años, se ha descubierto una nueva estrategia terapéutica para la lucha frente a diferentes cánceres, destacando en el melanoma y el cáncer de pulmón, que no se basa en atacar al cáncer en sí mismo, sino en reactivar nuestro propio sistema inmunológico mediante fármacos que inhiben la capacidad del tumor de apagar nuestras defensas. Sin embargo, los mecanismos moleculares subyacentes a la respuesta de los pacientes a estos tratamientos no están esclarecidos en la actualidad. Nuestro trabajo intenta aportar información acerca del papel de la epigenética en estos procesos de reconocimiento del cáncer por nuestro sistema inmunitario.

-Es especialista en el cáncer de pulmón, investigador de epigenética y biología del cáncer. La genética es importante, pero la epigenética también lo es. ¿Qué es la epigenética?

-Podríamos definirla como los mecanismos que regulan nuestros genes y que están afectados por el ambiente. Como ejemplo, podemos considerar que los genes serían las bombillas y los mecanismos serían los interruptores. Esto explica, por ejemplo, por qué dos gemelos homocigóticos (es decir con el mismo genoma) tienen exactamente las mismas bombillas, pero un gemelo enciende o apaga unos interruptores dependiendo de cómo viva (si bebe, fuma, se estresa, etc.) y eso hace que uno desencadene una enfermedad y el otro no.

-¿Se puede cambiar la epigenética?

-Una de las características principales de la epigenética es su carácter dinámico y reversible. Es decir, si realizamos una comparación a nivel computacional, la genética sería el 'hardware' de un ordenador, que una vez que se estropea es muy difícil de reparar y posiblemente sea más eficiente comprar uno nuevo. Sin embargo, la epigenética sería el 'software' del ordenador, que cuando se altera debido a un virus informático (una enfermedad), es relativamente plausible utilizar un antivirus para reprogramar nuestro 'software' y devolverlo a su estado original. En la actualidad, hay un campo interesantísimo que consiste en mejorar la eficacia de estos fármacos 'antivirus' que nos permitan reprogramar nuestra epigenética, alterada por la enfermedad que sea (puede ser cáncer u otras) y retornarla a su estado fisiológico original. Pongo un ejemplo: un familiar muy cercano padece o ha padecido cáncer de pulmón. ¿Tengo más papeletas para poder padecerlo? Afortunadamente solo un 10% de los cánceres se consideran de carácter hereditario, principalmente en algunos subtipos específicos de cánceres: uno de cáncer de mama, otro de cáncer de colon y algunos muy infrecuentes. Es de destacar que en los hospitales de referencia existen servicios específicos para la detección de estos tipos de cáncer hereditarios. El caso más común es el cáncer de mama, que cuando aparece en varias mujeres de la misma familia (pero por parte de la línea materna) y a edades tempranas, el paso a seguir es realizar pruebas genéticas, tras la valoración de un comité oncológico, para la detección de mutaciones en diferentes genes, principalmente BRCA1 y BRCA2 (la gente lo recuerda por el caso famoso de la actriz Angelina Jolie). En el caso del cáncer de pulmón, que yo conozca, no existe un componente hereditario. Además, en este cáncer está perfectamente conocida su principal causa, que como todos supondrán es el tabaco. A nivel estadístico, el 90% de los cánceres de pulmón son debidos al hábito tabáquico, por lo que, desde aquí, me gustaría animar a la gente a que abandone este hábito pernicioso y dar mucha fuerza a aquellos que en estos momentos están abandonándolo.

-¿Cómo podemos actuar para reducir el riesgo?

-Como comentaba en la anterior pregunta, la mayor prevención para reducir la probabilidad de desarrollar un cáncer de pulmón es no fumar. Como científico, creo que tengo un deber con la sociedad divulgando nuestros progresos y fomentando una vida saludable. En este sentido, siempre que me es posible, que no es tanto como me gustaría, imparto charlas divulgativas en los institutos de Secundaria a chicos de 14 y 16 años para que entiendan lo perjudicial que es el tabaco, e intento concienciarlos de que no empiecen. El tabaco es una de las sustancias más adictivas, y aunque es muy duro salir, siempre es posible, y su cuerpo le estará eternamente agradecido. Como información adicional, la Organización Mundial de la Salud ha publicado 12 consejos que pueden seguirse para reducir el riesgo de padecer un cáncer. Son fácilmente localizables por internet.

-¿Cómo se está desarrollando la epigenética en el mundo?

-La epigenética es un campo emergente y que presenta un gran potencial para ayudar a la biomedicina del futuro y, en concreto, a la medicina de precisión, que se podría definir como la selección del tratamiento con mayor eficacia y menor toxicidad para el enfermo en base a análisis moleculares. Si se realiza una búsqueda en las bases de datos de artículos científicos, se puede observar un crecimiento exponencial en la aparición de publicaciones relacionadas con la epigenética. El desarrollo de las tecnologías de alto rendimiento aplicados a la epigenética ha permitido este gran avance y muestra de ello es que, a pesar de ser una disciplina relativamente joven (unos 35 años), la genética comenzó con Mendel en el siglo XIX, ya existen siete fármacos epigenéticos aprobados para su uso en el sistema nacional de salud.

-¿El futuro de la investigación en este campo, cómo lo ve?

-El futuro de esta disciplina va encaminado a su potencial en la búsqueda de biomarcadores con valor clínico en muestras no invasivas que ayuden a alcanzar la tan ansiada medicina de precisión y, por otro lado, al desarrollo de fármacos epigenéticos más específicos y con menores efectos secundarios. Sin embargo, a nivel nacional, los drásticos recortes en los presupuesto dedicados a ciencia, tanto básica como traslacional, han provocado la pérdida de una generación de científicos que se encuentran en el extranjero sin posibilidad de retornar a su país. A la mayoría de los que aguantamos aquí les resulta cada día más difícil llevar a cabo una ciencia de calidad, debido a la falta de recursos económicos. Por ello, es importante que la sociedad valore a nuestros científicos (en nuestro caso en la rama de la biomedicina: biólogos, bioquímicos, etc.) y, de este modo, se presione al poder político para que invierta en ciencia con el fin de mejorar los fundamentos económicos de nuestro país.

-Ya en lo personal, ¿cómo se siente al saber que sus paisanos de Mula le han mostrado todo su afecto y cariño al conocer sus progresos en la investigación?

-Me quedé estupefacto y profundamente agradecido por todas las muestras de cariño que recibí. Para mí es un orgullo predicar, donde quiera que esté, que mi familia procede de Mula. Es de valorar que, a pesar de que, desafortunadamente, ya no tengo tanto tiempo para visitar el pueblo, muchos amigos de la infancia sigan recordándome con cariño.

-Y, por último, ¿qué recuerdos tiene de Mula?

-Es una pregunta muy emocional ya que me retrotrae a mi infancia y a mi adolescencia, y a recordar a seres queridos que ya no se encuentran entre nosotros. Aunque yo nací en Valencia, debido a que mis padres tuvieron que emigrar para buscar un futuro, todos mis ancestros son de Mula y siempre me he sentido muleño de corazón. Todas las vacaciones las pasábamos allí, disfrutando de la familia, en especial de los abuelos. Me vienen a la memoria muchos recuerdos, pero sobre todo de olores, como el de la leña ardiendo para preparar el brasero para la noche, o el olor de los limoneros cuando salíamos a correr por la huerta. Agradezco mucho a mi familia que me haya inculcado los valores del esfuerzo y el respeto por el trabajo duro y bien hecho.

Una trayectoria de estudio y éxitos en ciencia

Juan Sandoval del Amor se licenció en el año 2000 obteniendo el premio extraordinario de licenciatura y se doctoró con sobresaliente 'cum laude' y mención a premio extraordinario por la Universitat de Valencia en el año 2006. Durante ese periodo, le concedieron el premio Alcaliber de la Real Academia Nacional de Farmacia por su contribución al estudio de la pancreatitis aguda. Actualmente, es director de la unidad epigenómica en el Instituto de Investigación Sanitaria de La Fe (IISLaFe), enfocada al estudio de la epigenética asociada a diferentes patologías, entre ellas la pancreatitis aguda, la esclerosis múltiple y el cáncer.

Durante su carrera investigadora, Sandoval ha participado en diferentes proyectos de investigación básica y diversos proyectos financiados por la Comunidad Económica Europea, basados en regulación epigenética de diferentes tipos de cáncer. Como resultado de ello, ha firmado 90 publicaciones en revistas internacionales, destacando varios artículos en revistas de primer orden como 'Nature', 'Nature Communications', 'Journal of Clinical Oncology', 'Genome Research', 'Nucleic Acids Research', 'Nature Neuroscience', 'Neuron', etc. Su primer artículo de investigación describía una nueva aplicación de la técnica de inmunoprecipitación de cromatina (RNApol-ChIP), que permite el análisis en tiempo real de la expresión génica en estudios epigenéticos. Posteriormente, su trabajo ha sido crítico para demostrar la contribución de la epigenética al desarrollo de diferentes patologías como la pancreatitis aguda y la esclerosis múltiple. Durante los últimos cinco años, su interés se ha dirigido al análisis epigenómico, tanto en perfiles de metilación como de modificaciones de histonas.

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Cáncer

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