Catequinas del té, un compuesto con actividad antitumoral

El catedrático de la UMU José Neptuno./Guillermo Carrión / AGM
El catedrático de la UMU José Neptuno. / Guillermo Carrión / AGM

El equipo que dirige el catedrático José Neptuno estudia los mecanismos de resistencia del cáncer de mama y el melanoma a los antifolatos, un tipo de drogas

M. JOSÉ MORENOMURCIA

La incidencia del melanoma y del cáncer de mama no deja de crecer. Según la Organización Mundial de la Salud, se estima que cada año se producen más de 132.000 nuevos casos de melanoma en todo el mundo. Una vez detectado, el melanoma debe ser extirpado quirúrgicamente y distintos tratamientos son empleados para evitar su metástasis. Sin embargo, el melanoma es resistente a un gran número de fármacos por lo que su tratamiento una vez diseminado resulta difícil.

Por su parte, el cáncer de mama es el tumor más frecuente entre las mujeres occidentales. En España se diagnostican unos 16.000 nuevos casos de cáncer de mama al año. Se estima que el riesgo de padecer cáncer de mama en 2017 es de 1 de cada 8 mujeres y, tras el cáncer de pulmón, es el segundo más frecuente a nivel mundial. Sin embargo, la supervivencia a este tipo de cáncer ha mejorado notablemente en la última década y se espera que esta tendencia continúe.

A ello han contribuido los programas de detección temprana, que permiten un diagnóstico más precoz de la enfermedad y una mayor eficacia de los tratamientos. Todo ello ha hecho que el grupo de investigación de la Universidad de Murcia que dirige el catedrático José Neptuno Rodríguez se haya fijado en el melanoma y el cáncer de mama como neoplasias a estudio.

A lo que hay que añadir dos aspectos importantes, como indica Neptuno. «En primer lugar, durante el desarrollo de nuestras investigaciones sintetizamos dos compuestos derivados de las catequinas del té con actividad antifolato y que presentaba una elevada actividad antitumoral sobre células tumorales de melanoma y de mama. Además, estos dos tipos de cáncer presentan una alta resistencia natural o adquirida a los antifolatos clásicos, por lo que la observación de que estos dos nuevos antifolatos son capaces de inducir apoptosis y frenar la proliferación de estas células tumorales indica que estos compuestos son capaces de escapar a los mecanismos naturales de resistencia en estas células».

En los últimos años, el equipo se ha centrado en el estudio de los mecanismos de resistencia del cáncer de mama y el melanoma a los antifolatos, un tipo de drogas que impiden que las células utilicen el ácido fólico para sintetizar su ADN. «Un antifolato clásico utilizado tradicionalmente en la clínica es el metotrexato, un análogo del ácido fólico y que, debido a su similitud estructural, inhibe la enzima dihidrofolato reductasa, necesaria para la producción de ADN, ARN, y ciertas proteínas. Además, los antifolatos inhiben las metilaciones celulares y su uso constituye un ejemplo de las denominadas terapias epigenéticas», según José Neptuno.

Uno de los mayores obstáculos clínicos encontrados durante la utilización de los antifolatos es la aparición de resistencias inherentes o adquiridas a estos fármacos en ciertos tipos de cáncer. Tan antiguos como la existencia de los antifolatos, son los estudios que demuestran la aparición de tumores que resisten fuertemente al tratamiento con antifolatos, lo que en muchos casos, disminuye la supervivencia de los pacientes con esta enfermedad. Dos tipos de cáncer altamente resistentes a la terapia con antifolatos son, precisamente, el melanoma y el cáncer de mama.

En la actualidad, la resistencia a los antifolatos en estos dos tipos de cáncer sigue siendo un problema no resuelto clínicamente, de ahí la importancia de los estudios desarrollado por el grupo de la UMU que, como explica su director, «han ayudado a identificar una serie de mecanismos que individual o colectivamente confieren resistencia a los antifolatos clásicos, lo que ha permitido generar nuevos antifolatos capaces de evitar estos mecanismos de resistencia».

El poder de las plantas

El grupo de investigación cree que los resultados obtenidos serán útiles en otros tipos de cáncer. «Además del melanoma y el cáncer de mama existen otros tumores altamente resistentes a los antifolatos clásicos y, por lo tanto, estas drogas no representan una primera línea de tratamiento para algunas enfermedades neoplásicas».

Uno de los objetivos actuales del grupo es centrar este estudio sobre tumores denominados 'difíciles' debido a su alta resistencia a tratamientos terapéuticos convencionales. Un ejemplo de este tipo de tumores es el cáncer de páncreas, el cual no es uno de los tumores más agresivos que existen, sino que también se trata de un gran desconocido. Por lo que conocer los mecanismos de resistencia de estos tumores a los antifolatos y los mecanismos epigenéticos que gobiernan esta resistencia podría ayudar a generar terapias más efectivas y seguras que redundaran en el beneficio de los pacientes.

Hace ya algunos años el grupo de investigación de la Universidad de Murcia tuvo la oportunidad de estudiar los efectos biológicos de las catequinas del té en el contexto de un proyecto de la Unión Europea. Basándose en varias observaciones iniciales empezaron a pensar en una hipótesis que no había sido descrita con anterioridad: «las catequinas del té podrían inhibir a la enzima dihidrofolato reductasa y, por lo tanto, podían considerarse como antifolatos naturales».

Esta hipótesis fue confirmada observando que aquellas catequinas que disponían de una cadena adicional de ácido gálico, eran potentes inhibidores de las dihidrofolato reductasas animales y bacterianas. Al mismo tiempo, estas catequinas naturales del té eran capaces de bloquear el ciclo del ácido fólico modulando una serie de factores de transcripción que inducían la apoptosis celular y procesos anti-inflamatorios.

Explica José Neptuno Rodríguez que «para evitar algunas de las limitaciones asociadas al uso de las catequinas del té, como su baja biodisponibilidad, nos planteamos sintetizar compuestos derivados de las mismas para aumentar su acción farmacológica. De todos los compuestos sintetizados encontramos dos de ellos que presentaban una alta actividad antitumoral frente al melanoma y al cáncer de mama».

Denominaron a estos compuestos como Antifolatos de Nueva Generación, ya que eran capaces de inhibir a la dihidrofolato reductasa humana con una alta potencia, pero escapaban a los mecanismos celulares y corporales de resistencia a los antifolatos clásicos.

Su línea de investigación tiene un marcado carácter traslacional, y los estudios se extienden desde el laboratorio hasta su uso en clínica. La utilización de una nueva terapia en humanos constituye la razón de ser de los modelos en investigación traslacional y precisa de una cuidadosa y elaborada planificación desde el punto de vista metodológico, legal y ético.

En la actualidad, los investigadores han desarrollado y patentado varias terapias con potencialidad para su traslación a la clínica, sin embargo, la transición de estas nuevas moléculas hasta un estado clínico es un camino largo y costoso.

Empresas

«En este sentido, nuestro grupo de investigación está colaborando con varias empresas e instituciones nacionales e internacionales, entre ellas la Fundación de la AECC, para la traslación de estas terapias a la clínica. Así, y con el fin de explorar los aspectos traslacionales de las terapias, nuestro grupo de investigación también está formado por investigadores clínicos pertenecientes al IMIB y al Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca de Murcia, entre los que se encuentran los grupos dirigidos por los doctores Antonio Piñero, Juan Cabezas y José Luis Alonso Romero», en palabras de Rodríguez.

La coordinación y colaboración de un gran número de especialistas en oncología permitirá elaborar un plan estratégico que permita la traslación de estas terapias a la clínica.

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