La Verdad

Juan Carlos Izpisúa, en el Instituto Salk de California.
Juan Carlos Izpisúa, en el Instituto Salk de California. / UCAM

Un alquimista celular en la frontera del conocimiento

  • Juan Carlos Izpisua lleva la biología del desarrollo a territorios sin explorar de la nueva medicina regenerativa. Sus últimos pasos científicos le sitúan en la vanguardia mundial

Cuando hace dos décadas Juan Carlos Izpisua Belmonte identificó un gen clave para la formación y localización de los órganos en los embriones de los vertebrados se produjo un punto de inflexión en la ciencia española del que nadie era consciente en ese momento, tampoco los periodistas que entonces diariamente cubríamos la actualidad científica. La biología del desarrollo era en España un área de investigación con sólido prestigio internacional, liderada por Antonio García Bellido, que ya entonces superaba los sesenta años, y por Ginés Morata, su sucesor natural, nueve años más joven. Ambos trabajaban con la mosca del vinagre, un modelo animal que proporcionó innumerables conocimientos sobre nuestra biología porque el 60% de sus genes tienen genes homólogos en los humanos. Con Izpisua Belmonte, que en 1998 estaba aún lejos de los cuarenta, se produce el salto a los vertebrados, aunque lo más sorprendente era el declarado objetivo final de sus trabajos. El investigador albaceteño, a través del gen Pitx2, había arrojado luz sobre el proceso que origina la asimetría de los órganos en los vertebrados. El porqué, en un momento determinado del desarrollo embrionario, a diferencia de la lateralidad de nuestros ojos, brazos, piernas y orejas, el corazón se sitúa a la izquierda del cuerpo, el hígado a la derecha y nuestros intestinos se pliegan de un modo determinado en torno a un eje central. Pero lo más sorprendente es que ya en 1998 Izpisua Belmonte pensaba que la identificación de esa cascada de señales celulares ayudaría a entender determinadas malformaciones genéticas y, en última instancia, abriría también una vía para avanzar en la creación de órganos humanos en laboratorio.

Dos décadas después, ese objetivo sigue lejano, aunque ha generado investigación de gran calidad por el camino. Analizar, como hacemos hoy en 'Ababol', los avances científicos de 2016 vinculados a la Región de Murcia, pasando por alto la contribución de Izpisúa Belmonte, con varios trabajos muy relevantes en 'Nature', 'Science' y 'Cell', hubiera sido inexplicable aunque el grueso del trabajo se haya hecho en California. Algunos están realizados en colaboración con científicos de la UCAM, que se ha volcado en la financiación de sus trabajos en estos últimos dos años, logrando así disparar, cualitativamente, el peso de la producción científica de esta universidad. Una estrecha relación que también ha sido beneficiosa para Izpisua Belmonte, ya que en el Instituto Salk ha podido investigar en el trasplante de células humanas en embriones de cerdos con fondos privados de la UCAM y de distintas fundaciones estadounidenses, cuando el dinero público estadounidenses estaba sujeto a una moratoria por las dudas científicas y éticas que suscita esta línea de investigación.

Y, además, sin las presiones y roces que vivió hasta 2014 al frente del Centro de Medicina Regenerativa de Barcelona, creado por el Gobierno español y la Generalitat, a cuenta de sus largas estancias en California y la propiedad intelectual de las investigaciones, objeto de solicitudes de patentes por parte de Izpisua en Estados Unidos. El hellinero nunca ha dejado de investigar, pero desde luego se le ve cómodo y en febril actividad en esta nueva situación que le permite coordinar sus proyectos desde California y contar con suficientes fondos, tanto públicos de EE UU como privados de España, sin aparentes fricciones por el potencial económico e intelectual de los trabajos de quien ha hecho, sucesivamente, 'lobby' en estas dos décadas para que no se frenara la investigación con células madre embrionarias, células madre adultas y con la creación de quimeras (embriones de animales con células humanas).

Los resultados de esta nueva etapa no se han hecho esperar. En 2016 ha publicado tres trabajos de especial relevancia. Empecemos por el más reciente, aparecido en diciembre en la revista 'Cell', donde Izpisua aporta sólidas evidencias de que el envejecimiento no avanza en una sola dirección, sino que tiene plasticidad y de hecho puede ser revertido con una reprogramación celular correctamente modulada.

Un reloj puesto a cero

El proceso del envejecimiento siempre se ha considerado lineal. Avanza como las manillas de un reloj, acumulando alteraciones en las células que terminan por abortar su eficiencia. De hecho, el mayor factor de riesgo de enfermedades cardiovasculares, neurodegenerativas o cáncer es directamente la edad. El gran misterio de la biología es cómo las células sexuales (espermatozoides y óvulos), sin importar la edad, aparecen libres de esos daños acumulativos y pasan a nuestra descendencia con las manillas de su reloj celular a cero.

Una pista importante la proporcionó hace diez años el investigador japonés Shinya Yamanaka, quien descubrió cuatro genes que, correctamente activados, pueden reprogramar el genoma de cualquier célula adulta hasta un estado como el de las céulas madre embrionarias. Este hallazgo, además de reportar un Nobel al investigador nipón, originó un método para obtener, a partir de células adultas de numerosos tejidos, células madre, llamadas IPSCs, con capacidad para dividirse indefinidamente y con propiedades de diferenciación muy similares a las embrionarias. De esa forma, un grupo de investigación llegó en 2011 a rejuvenecer células cultivadas en laboratorio de personas centenarias mediante la activación de los cuatro genes de Yamanaka. Esa fascinante vía de rejuvenecimiento celular llevó a otros a explorar qué pasaría si esos genes fueran activados en organismos vivos completos. Los resultados fueron catastróficos. En experimentos llevados a cabo en 2012 y 2013, todos los animales adultos a los que activaron los genes Yamanaka murieron. Las células de los tejidos perdieron su identidad, produciéndose fallos en órganos vitales. Otras comenzaron a dividirse sin control, creando tumores.

Estos experimentos fallidos de otros equipos no desanimaron a Izpisua Belmonte, que comenzó a investigar cuál sería el efecto si activaba los genes Yamanaka durante un corto periodo de tiempo, de forma que la reprogramación celular no fuera completa a fin de evitar la división incontrolada y la consiguiente formación de tumores. De alguna forma, pensó, podía alcanzarse un estadío similar al que muestran las células de ciertos tejidos de animales (lagartos y peces) que son capaces de regenerar sus colas y extremidades perdidas. Después de cinco años para dar con una fórmula que dosificará la activación de los genes Yamanaka, el español halló una solución prometedora: su equipo creó ratones con copias extras de los genes Yamanaka, que solo se activaban cuando los roedores bebían dos días a la semana agua con un antibiótico llamado doxiciclina. Los ratones del experimento tenían además síntomas similares a un tipo de progeria, una enfermedad que produce envejecimiento prematuro. Aquellos ejemplares a los que se activaron los genes Yamanaka de forma intermitente mostraban una clara regeneración de sus páncreas y músculos, viviendo además un 30 por ciento más que el resto, sin desarrollar tumores. La tesis de Izpisua Belmonte es que esos genes actúan sobre el epigenoma, el programa genético que regula el buen funcionamiento de nuestras células a lo largo de toda la vida y cuyos fallos originan enfermedades raras, como la progeria, pero también otras muy comunes que están relacionadas con el propio envejecimiento de nuestro cuerpo.

El estudio publicado en 'Cell' ha sido acogido con expectación por los investigadores que trabajan en este campo, aunque con la misma cautela que muestra el profesor Izpisua. Los ratones con progeria inducida probablemente no sean un modelo representativo de un organismo sano en proceso de envejecimiento y no está claro todavía si el método empleado actúa sobre el epigenoma de las células o está directamente activando los genes responsables de la vitalidad de las células embrionarias. Las respuestas podrían llegar con los experimentos que Izpisua ya lleva a cabo con ratones sanos para comprobar si, mediante esta reprogramación controlada, viven más y sin enfermar. Otro interrogante pendiente es comprobar si ese rejuvenecimiento celular también es posible en otras partes del organismo, como el sistema nervioso central. Aunque estamos muy lejos de su posible aplicación en seres humanos, ya hay investigadores que se preguntan de qué serviría tener un corazón más joven si nuestro cerebro, cuya capacidad de regeneración celular es mucho menor, continúa envejeciendo.

Izpisua Belmonte, que ya trabaja en la búsqueda de compuestos químicos con potencial para modular esa reprogramación celular, tiene, en paralelo, una línea de investigación, también en colaboración con la UCAM, y otros centros de varios países, que puede ofrecer respuestas y vías alternativas para el tratamiento de enfermedades asociadas al envejecimiento. En lugar de inducir el rejuvenecimiento de órganos mediante su reprogramación celular controlada, Izpisua trata también de avanzar hacia la creación de órganos humanos en animales que sean susceptibles de trasplantes. Los problemas de rechazo inmunitario habían frenado en los últimos años la investigación en xenotrasplantes. Sin embargo, varios equipos internacionales y multidisciplinares han dado un giro a la situación gracias a los avances con las nuevas técnicas de edición genética y células madre pluripotentes, como las conseguidas por Izpisúa, que siendo similares a las de Yamanaka, muestran capacidad para crecer adecuadamente en embriones de cerdos, al menos durante varias semanas, el plazo legal permitido.

Todavía existen muchos obstáculos científicos, legales y éticos encima de la mesa, pero la creación de quimeras, embriones de animales con células humanas, emerge hoy como una nueva frontera que puede explotar en los próximos años. Desde 1995, estaba prohibido en Estados Unidos tanto la introducción de células humanas en embriones de primates y desde luego que éstos pudieran desarrollarse. Tampoco está permitido que las células madre humanas puedan ser utilizadas para crear células sexuales. Sin embargo, sí estaba autorizado inyectar células madre humanas en embriones de animales. Cuando, a mediados de 2015, los Institutos Nacionales de la Salud (NIH) tuvieron conocimiento de que varios equipos, entre ellos el de Izpisua, estaban creando este tipo de quimeras, puso una moratoria a la financiación de estas investigaciones hasta dilucidar todos sus aspectos éticos y científicos, lo que supuso la congelación de medio millón de dólares anuales durante cinco años que iba a recibir el científico español de los INH. A las autoridades norteamericanas les preocupa que esas células humanas migren al sistema nervioso de los animales, alterándose sus capacidades cognitivas. Es posible que esa moratoria de fondos federales esté próxima a acabar, aunque curiosamente Izpisua pudo llevar a cabo sus trabajos con fondos privados durante 2015 y parte de 2016, entre ellos de la UCAM y varias fundaciones estadounidenses, en un campo que pese a su potencial terapéutico despierta todavía recelos éticos. El propio Izpisua relató a 'Scientific American', hace un año, que le explicó al Papa en una audiencia privada el objetivo de sus investigaciones con quimeras, una línea de investigación que, siempre según este científico, contó con el beneplácito del Pontífice, aunque la Academia de Ciencias del Vaticano aún no se ha pronunciado de forma oficial.

Hace pocas semanas, los Institutos Nacionales de la Salud le concedieron una ayuda de 2,5 millones de dólares para experimentar con la implantación de células madre de monos en embriones de cerdos, aunque de momento no financiará la utilización de células humanas para crear quimeras, lo que curiosamente sí puede hacer en España. Los fondos públicos y privados obtenidos en Estados Unidos y España le servirán, en cualquier caso, para avanzar en uno de los principales retos: lograr que las células madre se incorporen a la estructura embrionaria deseada y den lugar al órgano que se persigue desarrollar en el animal huésped, evitando, además, que migren al cerebro o a los órganos sexuales en formación. Un paso en la buena dirección fue obtenido este pasado año por Izpisua al crear células precursoras de las nefronas renales. Investigadores de la UCAM, la UMU y la Clínica Cemtro trabajan mano a mano con Izpisúa para lograr el sueño de la creación de órganos humanos en cerdos, un reto todavía lejano pero que cada día, gracias a ciencia de altísima calidad, parece menos descabellado.

Los avances se suceden sin parar. En colaboración con el Clínico de Barcelona y la UCAM, Izpisua detalló el pasado año en 'Nature' que había logrado en ratones corregir la retinitis pigmentosa, la primera causa de ceguera hereditaria, mediante una variante de la técnica de edición genética, descubierta en 2002, que está revolucionando la investigación de numerosas enfermedades. Más allá de la recuperación parcial de la vista en los animales (su aplicación en humanos actualmente no sería posible), el estudio de Izpisua demostró que se puede insertar ADN de forma eficaz en localizaciones concretas de células que ya no se dividen, como sucede en muchos órganos adultos. La combinación de estos conocimientos en distintas líneas de investigación son la clave que muy pronto nos permitirá saber si estamos en la antesala de una nueva medicina regenerativa capaz de revertir el envejecimiento y sus graves enfermedades.

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